Po skončení baletní kariéry se uplatnila jako herečka. Objevuje se hlavně v komerčně laděných snímcích, Oscarovým výkonem ve filmu Zrůda však přesvědčila o své schopnosti zvládnout i náročnější party.
Charlize Theronová se narodila 7. srpna 1975 a vyrůstala na farmě poblíž jihoafrického města Benoni. Již od dětství se věnovala baletu, objevila se v například v představeních Labutího jezera či v Louskáčkovi. V šestnácti letech Charlize na čas odjela do Milána, kde se pokusila prorazit jako modelka. Po krátké zastávce v domovské Jižní Africe odcestovala do New Yorku, aby se zde věnovala baletu. Brzy však přišlo zranění kolena, které znamenalo konec taneční kariéry. V roce 1993 se proto rozhodla zkusit štěstí u filmu a přestěhovala se do Los Angeles. Šťastnou náhodou zaujala vyhledavače hereckých talentů a zanedlouho získala roli ve svém prvním snímku, hororu Kukuřičné děti 3 (1994).
Na slibný začátek však Charlize Theronová dlouho nedokázala navázat, nezbylo jí než navštěvovat hodiny herectví a doufat v další příležitost. Ta přišla v roce 1996, kdy se Theronová objevila hudební v retrokomedii To je náš hit!, režírované Tomem Hanksem, a také v thrilleru Drsný a drsnější. Ani tyto snímky, ani komedie Ještě blbější (1997) s Jeffem Danielsem se ale nestaly tím filmem, po němž by si diváci její jméno zapamatovali. Výraznější úspěch měl až thriller Ďáblův advokát (1997). Příběh právníka (Keanu Reeves) a jeho ženy, které si oba stále více podmaňuje ďábelský šéf advokátní kanceláře v podání Ala Pacina, byl jedním z hitů sezóny a výrazně pomohl kariérám protagonistů hlavních rolí.
První hlavní úloha se Theronové naskytla v roce 1998 v až dětsky naivním dobrodružném filmu Velký Joe o moderním King Kongovi, soupeřícím s nelítostnými pytláky. Ve snímku Woodyho Allena Celebrity (1998) Theronová v malé roličce pouze doplnila hvězdné herecké obsazení (hlavní roli hrál Kenneth Branagh). Ve sci-fi hororu Astronautova žena (1999) se Theronová představila po boku Johnnyho Deppa. Ale ani zajímavé herecké obsazení tomuto neinvenčnímu snímku, jehož tvůrci se inspirovali filmy jako Rosemary má děťátko a Contact, nepomohlo k úspěchu. Oscarová adaptace románu Johna Irvinga Pravidla moštárny (1999) byla výraznou příležitostí především pro Tobeyho Maguirea a Michaela Cainea, avšak ani Theronová se ve filmu neztratila.
Zfilmovaný životopis prvního černošského vojenského potápěče s Robertem De Nirem a Cubou Goodingem Jr. Ten nejlepší, ani mafiánské drama s Markem Wahlbergem a Joaquinem Phoenixem Temná zákoutí (oba 2000) nedokázaly naplnit velká očekávání. Stejně tak hraje Theronová „třetí housle“ v sympatickém golfovém retru Roberta Redforda Legenda o slavném návratu (2000). V podprůměrném akčním thrilleru Falešné hry (2000) účinkovala Theronová po boku Bena Afflecka. Listopadová romance (2001) o umírající mladé ženě, která do každého měsíce vstupuje s novým partnerem, svedla opět dohromady Theronovou s Keanu Reevesem. Roli spíše epizodní hrála Theronová v thrilleru 15 minut (2001). V menší úloze se Theronová představila také ve snímku Woodyho Allena Prokletí žlutozeleného škorpiona (2001), variaci na detektivky a romantické komedie meziválečného Hollywoodu.
Jako propadák skončila jak komedie Probuzení v Renu (2002), v níž se objevili též Billy Bob Thornton a Patrick Swayze. Stejně dopadl i thriller Trapped (2002). Akční podívaná Loupež po italsku (2003) lákala diváky hlavně na početné pole hereckých hvězd (Mark Wahlberg, Edward Norton, Theronová...). Scénář k remakeu klasické zlodějské komedie z roku 1969 už bohužel k přednostem filmu nepatřil. Překvapením, které Theronová jako producentka a představitelka hlavní role nachystala pro diváky i kritiky, se stal snímek Zrůda (2003). Pro životopis prostitutky a masové vražedkyně Aileen Wuornosové se Theronová odhodlala ztloustnout a změnit vizáž a potvrdila v něm, že na svých hereckých schopnostech od počátku kariéry hodně zapracovala. Oscar, Zlatý glóbus a řada dalších ocenění byly více než zaslouženou odměnou za odvahu riskovat a pokusit se předvést se v takto náročné úloze.
Ve snaze stát se uznávanou charakterní herečkou Theronová pokračuje úlohou Britt Eklandové, herecké hvězdy sedmdesátých let, v biografii Život a smrt Petera Sellerse (2004). V titulní roli světoznámého komika se ve filmu představuje Geoffrey Rush. Po další oscarové nominaci za drama podle skutečných událostí Její případ (2005) jsme ji spatřili v kriminálně laděném dramatu V údolí Elah (2007), kde představuje angažovanou policistku Sandersovou. K blonďatému přelivu a s ním i k jednoduché podívané se vrací jako superžena v comicsové komedii Hancock (2008). Hrála též v režijním debutu svého partnera Stuarta Townsenda v jeho pokrokové agitce Vzpoura v Seattlu (2007).
