Uměleckou kariéru zahájil Benigni jako pouliční kabaretiér, klaun a komik. Od poloviny 70. let vystupoval v televizi a během následující dekády se prosadil i jako osobitý tvůrce autorských komedií, v nichž zároveň vytvářel hlavní role.

Jako filmový režisér debutoval v roce 1982 povídkovou satirickou komedií Zneklidňuješ mě, v níž si vzal na mušku některé veřejné instituce, zejména vládu, církev a banky. 
Skutečný zlom v Benigniho filmové kariéře přišel s tragikomedií z období fašismu Život je krásný (1997), ke které napsal scénář, režíroval ji a zahrál si v ní hlavní roli. Pro mnohé kontroverzní snímek získal sedm nominací na Oscara z nichž dvě - za nejlepší herecký výkon v mužské roli a nejlepší zahraniční film - proměnil.

Benigniho následující film, Pinocchio (2002), už kritika přijala zdrženlivěji. V kinech ale osudy dřevěného panáčka zaznamenaly kasovní úspěch.