Tato kapitola série se soustředí na proslulou věznici na ostrově Alcatraz, kde se odehrávají dva paralelní příběhy týkající se Leona Kennedyho a Chrise Redfielda.
Leon Kennedy se ocitá na lovu padouchů, kteří unesli vědce disponujícího tajnými daty, jež ohrožují miliony lidí. Do případu však náhle zasáhne tajemná žena, která ho zavede na scestí. Současně se Chris Redfield vydává na misi, jejímž cílem je odhalit původ záhadné infekce šířící se San Franciscem. Jeho vyšetřování odhalí společnou nit nakažených – všichni navštívili věznici Alcatraz.
Chris a jeho tým netuší, co je čeká, když se na ostrov vydají trajektem. Netuší, že Alcatraz je na pokraji přeměny v jejich „ostrov smrti“.
Zde je oficiální synopse filmu Resident Evil: Ostrov smrti:
„Jill Valentine se v San Franciscu potýká s epidemií zombie a novým kmenem T-Viru. Současně Leon Kennedy pátrá po uneseném vědci DARPA, zatímco Claire Redfield zkoumá monstrózní rybu, která způsobuje zmatek mezi velrybami v zátoce. Když se k nim připojí Chris Redfield a Rebecca Chambers, uvědomí si, že jejich nezávislá vyšetřování je vedou ke stejnému cíli – na ostrov Alcatraz, kde se usídlila nová forma zla, která očekává jejich příchod.“
Resident Evil: Ostrov smrti se odehrává v roce 2015 a je zasazen mezi události her Resident Evil 6 (2013) a Resident Evil 7: Biohazard (2017). Zásadní je připomenout, že tento film navazuje na vyprávění předchozího CGI filmu Resident Evil: Vendeta (2014). Ačkoli jsou CGI filmy uznávány jako součást univerza Resident Evil, lze si je do jisté míry užít jako samostatné filmy i bez znalosti her.
