Hraje ve sci-fi hororu Splice, kde ztvárňuje vědkyni snažící se zdokonalit lidskou DNA spojením se zvířecími geny. Je to její první velká filmová role od úspěchu nízkorozpočtového dramatu Daleko od ní, v němž čtyřicet let soužití manželského páru naruší Alzheimerova choroba jednoho z manželů.

Práce na filmu Splice byla pro Polleyovou šance udělat si pauzu a podřídit se vedení někoho jiného, než se vrátí k režírování. "Bylo to skvělé, že jsem nemusela mít pod kontrolou všechno," řekla v nedávném rozhovoru.

Ve filmu Splice hraje Polleyová vědkyni Elsu, která spolu s dalším vědcem, ztvárněným Adrienen Brodym, se snaží manipulací s DNA vytvořit novou bytost, jež je zároveň člověkem i zvířetem. Jak se děj vyvíjí, získává tato bytost Dren různé schopnosti, které nevyhnutelně vedou k velkým problémům.

Odvěký sen vědců vytvořit nadlidskou bytost, kterou reprezentuje Dren, se pomalu stává noční můrou a oni mají na výběr, buď ji ovládnout, nebo zabít.  "Tento film ukazuje, co se stane, když se věda vymkne kontrole a když se dva lidé rozhodnou dělat, co chtějí," řekla Sarah Polley. "Elsa je svými ambicemi a svojí vizí téměř nemocná, ale já taková vůbec nejsem. Hrát někoho takového ale bylo pro mě fascinující. Možná je to nejzajímavější ženská role, kterou jsem kdy hrála."

Polleyová pochází z herecké rodiny a sama se poprvé objevila ve filmu již ve čtyřech letech ve svém domovském Torontu. Za svoji kariéru pracovala soustavně v kanadské i americké kinematografii, příkladem jsou Sladké zítřky režiséra Atoma Egoyana, Go Douga Limana a remake Úsvit mrtvých z roku 2004.

Patrně nejvýraznější úlohu vytvořila ve filmu Můj život beze mne, který byl uveden na karlovarském festivalu 2003. O dva roky později se festivalu zúčastnila osobně, kdy s Fairuzou Balkovou uváděla film Nechoď klepat na dveře.

I když je v Hollywoodu málo režisérek, Polleyová vždy věděla, že chce režírovat. V 21 letech dokončila svůj první krátký film a hned byla obsazena do filmu Váha vody oscarové režisérky Kathryn Bigelow.

"Hodně jsme mluvily o tom, co to znamená být režisérkou," řekla Polleyová. "Dala mi hodně rad, nesmírně mě podporovala a aktivně se zajímala o mou práci. Byla mým učitelem a to bylo pro mě skvělé," řekla o Bigelowové, která letos získala Oscara za svůj film o irácké válce Smrt čeká všude. Polleyová se zapsala do kanadských dějin, když jako první žena získala kanadskou filmovou cenu Genie (ekvivalent Oscara) za režii filmu Daleko od ní.

I když připouští, že symboly jsou vždy nápomocné pro další generace režisérek, sama prý se na ceny nijak neupíná. "Nejsem v tomto smyslu nijak ambiciózní, ani necítím potřebu dosáhnout takových věcí," řekla. "

V červenci začne Polleyová natáčet další celovečerní film Take This Waltz se Sethem Rogenem, Michelle Williams, Sarah Silverman a Lukem Kirbym. Napsala také scénář k filmu o tom, co se stane, když skončí líbánky.