Clooney zdůraznil, že mu v jeho kariéře přálo štěstí. Dnes prý může točit filmy, které ho baví, protože získal popularitu díky seriálu Pohotovost, jenž se odehrává v nemocničním prostředí. "Kdyby ten seriál propadl, musel bych si dodneška vydělávat na živobytí v televizních seriálech," domnívá se herec.

Ze strachu, aby při životním bilancování v 80 letech za sebou neviděl jen průměrné životní dílo, dává Clooney přednost malým, ale náročným filmům. "Navíc se nechci při práci nudit. To jsou moje dva hlavní požadavky," řekl herec.

George Clooney je nejen hercem, ale také výkonným producentem, scenáristou i režisérem. V roce 2006 získal tři oscarové nominace: za nejlepší režii a původní scénář (Dobrou noc a hodně štěstí) a nejlepšího herce ve vedlejší roli (Syriana). Nakonec získal Oscara a Zlatý glóbus za vedlejší roli v Syrianě, kde působil i jako výkonný producent.

Do jeho rozsáhlé filmografie patří dále například Batman a Robin (1997), Zakázané ovoce (1998), Muži, co zírají na kozy (2009) či Fantastický pan Lišák (2009).