Narodil se v roce 1935 v kanadském městě St. John v New Brunswicku v konzervativní rodině farmáře. Od dětství měl umělecké sklony, když mu bylo čtrnáct, angažovala ho místní rozhlasová stanice jako diskžokeje.

Začal studovat stavební inženýrství v Torontu, účinkování ve studentské inscenaci Shakespearovy Bouře však změnilo jeho další život. Zjistil, že jej herectví přitahuje ze všeho nejvíc, a navzdory přání rodičů odjel v roce 1959 studovat herectví do Velké Británie. "Naši to se mnou neměli jednoduché. Vždycky jsem si nakonec udělal, co jsem chtěl," vzpomínal.
Po dvouletém studiu objížděl jako člen divadelního souboru provinční scény a získával zkušenosti, které později zúročil na jevištích londýnských divadel. Na filmovém plátně se objevoval zpočátku nejčastěji v epizodních rolích hororových snímků nevalné úrovně, svůj hereckých potenciál ale naznačil ve slavném válečném thrilleru Tucet špinavců (1967).

Rok předtím se již jednou rozvedený Sutherland oženil s dcerou kanadského politika Shirley Douglas a před Vánocemi se jim narodila dvojčata - dcera Rachel a syn Kiefer.
Mezinárodní věhlas přinesla Sutherlandovi až satirická černá groteska MASH (1970) režiséra Roberta Altmana, v níž si zahrál ústřední roli chirurga Hawkeyho Pierce, systematicky narušujícího vojenskou disciplínu v polní nemocnici na korejské frontě. Sám Sutherland se v té době intenzivně angažoval v kampani proti válce ve Vietnamu, v čemž ho podporovala i jeho tehdejší družka, herečka Jane Fonda.

V dalších letech se Sutherlandovi podařilo přesvědčit režiséry, že není jen vhodným prototypem záporáků a padouchů, ale že umí zahrát i komediální roli a dokonce může být i sympatickým kladným hrdinou. Prokázal to například ve filmu Klute z roku 1971, kde byla jeho partnerkou Jane Fonda v úloze prostitutky, která pomáhá soukromému detektivovi hledat zmizelého vědce. V roce 1975 natočil velmi úspěšný film Den kobylek a o rok později byl dokonce legendárním milovníkem ve filmu Casanova Federica Felliniho.

Z poslední doby byly úspěšné například filmy JFK (1991), Vesmírní kovbojové (2000) herce a režiséra Clinta Eastwooda, oscarový snímek Návrat do Cold Mountain (2003) či filmové zpracování románu Jane Austen Pýcha a předsudek (2005).

Ve své bohaté filmografii se sice Sutherland nevyhnul občasným šlápnutím vedle, daří se mu ale zachovávat určitou úroveň filmů - často se objevuje v thrillerech, nepohrdne ani televizním seriálem, a když je příležitost, vrací se i na divadelní prkna.

Donald Sutherland je potřetí ženatý, se současnou manželkou Francine má tři syny. Syn Kiefer z druhého manželství se vydal v otcových stopách, a to nejen v herecké sféře. Také on proslul divokými večírky a zálibou v ženách. Jednu chvíli to dokonce vypadalo, že Kieferova kariéra padne za oběť jeho nedisciplinovanému životu, naštěstí se však dokázal znovu vrátit a televizní seriál 24 hodin mu přinesl nečekanou popularitu.